大部分软组织肿瘤的病因还不清楚。只发现有少数肿瘤（大部分是恶性软组织肉瘤）的发生与遗传、环境因素、放射线、病毒感染和免疫缺陷有关。也有个别病例报道软组织肉瘤发生于瘢痕组织、骨折部位和外科手术植入部位。绝大部分软组织肉瘤的发生没有明显的原因。一些恶性间叶肿瘤发生于家族性肿瘤综合征（见以下内容和21章）。在软组织肿瘤中没有发现明显的多步癌变现象，如：随着遗传突变积累而组织学上恶性程度逐渐增加的情况。
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