HIV的主要靶细胞是CD4 的T细胞和单核一巨噬细胞，Langerhans细胞、淋巴结的树突状细胞、脑小胶质细胞等亦可被感染。细胞表面的CD4分子是HIV的主要受体。当HIV与靶细胞接触时，病毒体的包膜糖蛋白刺突gp120与细胞上的特异受体CD4分子的V1区结合，引起gp41分子构型的改变，其疏水性N末端伸入靶细胞膜，使病毒包膜与细胞膜发生融合。另外HIV还需要一些辅助受体才能导致病毒包膜与靶细胞膜形成有效融合作用。

辅助受体分两种：趋化因子受体CXCR4是HIV的亲T细胞病毒株的辅助受体；CCR5是HIV的亲巨噬细胞病毒株的辅HIV包膜gp120肽段主要是V3功能区，决定病毒的细胞亲嗜性。V3环基因的变异可改变HIV的细胞亲嗜性。